- ニンラーロの維持療法を評価した良好な第3相データ（TOURMALINE-MM4）は、幹細胞移植歴のない成人患者で無増悪生存期間の有意な改善を示す
- 実臨床地域ベース試験（US MM-6試験）は、非経口剤のボルテゾミブから経口薬のニンラーロをベースとした治療への移行で深い奏効と良好な安全性プロファイルを示す
- 武田薬品がスポンサーとなったニンラーロ／多発性骨髄腫関連のアブストラクト12本のうち口頭発表分は、第25回欧州血液学会（EHA）で注目の的に
米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--(BUSINESS WIRE)--（ビジネスワイヤ） -- 武田薬品工業株式会社（TSE:4502/NYSE:TAK）（「武田薬品」）は本日、第25回欧州血液学会（EHA）において、2件の試験の結果を口頭発表で報告すると発表しました。報告は2020年6月12日（金）からオンライン提供しており、多発性骨髄腫と診断され幹細胞移植歴のない成人患者で単剤経口投与されたニンラーロ（イキサゾミブ）のファーストライン維持療法としての有効性を評価した第3相ランダム化試験であるTOURMALINE-MM4試験における良好な結果が取り上げられています。また、武田薬品は、非経口剤であるボルテゾミブをベースとした3剤併用導入療法をすでに受けた初発多発性骨髄腫患者を対象に、ニンラーロとレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用療法へと移行した場合の有効性と安全性を検討したUS MM-6試験から得られた重要な詳細知見についても発表します。
TOURMALINE-MM4試験は主要評価項目を達成し、ニンラーロ治療によって、多発性骨髄腫と診断され幹細胞移植歴のない成人患者で、プラセボと比較して、統計的に有意で臨床的に意義のある改善が無憎悪生存期間（PFS）で見られました（ハザード比[HR] 0.659、CI: 95、p <0.001）。これはニンラーロ治療を受けた患者で進行ないし死亡のリスクが34%低減したことに相当します。ニンラーロの安全性プロファイルは単剤のニンラーロ使用についての既報の結果と一致しており、新たな安全性シグナルは見つかっていません。
アテネ大学（ギリシャ・アテネ）メディカルスクールに在籍し、TOURMALINE-MM4試験の治験責任医師を務めたMeletios Dimopoulos医師（MD）は、次のように述べています。｢多発性骨髄腫には今のところ承認済みの選択肢が限られており、新たな維持療法を求める大きなニーズが存在します。この第3相臨床試験のデータは、維持療法としてのプロテアソーム阻害剤の役割を支持するものであり、治療期間の延長によって奏功が改善される上に、奏功期間が延長されることを示しています。これらのデータは現時点で選択肢が限られている人々にとって極めて有意義なものとなる可能性があり、これは幹細胞移植が不適格の患者さんによく当てはまります。｣
Dimopoulos医師が報告するTOURMALINE-MM4試験の重要な知見は、下記の通りです。
本試験は主要評価項目を達成し、ニンラーロ治療によって、多発性骨髄腫と診断され幹細胞移植歴のない成人患者で、プラセボと比較して、統計的に有意で臨床的に意義のある改善がPFSで見られた（ハザード比[HR] 0.659、CI: 95、p <0.001）。PFS中央値はニンラーロ群の患者が17.4カ月であるのに対して、プラセボ群は9.4カ月であった。これはニンラーロ治療を受けた患者で進行ないし死亡のリスクが34.1%低減したことに相当する。
副次的評価項目としての全生存期間（OS）はデータが成熟しておらず、追跡が進行中。
ニンラーロ維持療法の利点は、忍容性が良好な安全性プロファイルと患者の生活の質に対する悪影響がない点で達成された。
ニンラーロの安全性プロファイルは単剤のニンラーロ使用についての既報の結果と一致しており、新たな安全性シグナルは見つかっていない。
最も一般的な「治療下で発現した有害事象」（TEAE）（イキサゾミブについて発現率5%以上）は、悪心、嘔吐、下痢、発疹、末梢神経障害（PN）、発熱であった。
グレード3以上のTEAEを経験したのはニンラーロの投与を受けた患者の36.6%、プラセボの投与を受けた患者の23.2%であった。
新規の原発性悪性腫瘍の発症率は5.2%に対して、プラセボ群が6.2%であった。
TEAEによる治療中止の率は低く、ニンラーロ群が12.9%、プラセボ群が8%であった。
試験中の死亡率はニンラーロ群が2.6%であるのに対して、プラセボ群が2.2%であった。
US MM-6の更新データもEHAで口頭発表します。本試験では、ボルテゾミブ非経口剤による治療からニンラーロをベースとする治療へと同クラス内で移行した場合（患者は自宅で投与）、プロテアソーム阻害剤管理の期間延長が実現し、結果として全奏功率は62%から70%まで増加し、完全寛解率が4%から26%に増加しました。これらのデータは、患者の生活の質に影響を与えることなく有望な効果をもたらすことを示しています。この条件におけるニンラーロ治療の安全性プロファイルは良好で、予期せぬ安全性シグナルはUS MM-6において見つかっていません。
武田薬品Oncology Therapeutic Area Unitのヘッドを務めるクリストファー・アーレントは、次のように述べています。｢幹細胞移植が不適格の患者さんにおける維持療法としてのニンラーロを評価する本第3相試験の良好なデータは、無憎悪生存期間の有意な延長を示しました。非経口剤から経口剤のプロテアソーム阻害剤への同クラス内移行を検討したUS MM-6試験の結果と相まって、これらのデータは、ニンラーロが多発性骨髄腫の患者さんにとって有効性・忍容性・利便性があり、プロテアソーム阻害剤治療の期間拡大による転帰改善が可能な医薬品となり得ることを支持する多くの証拠を積み増すものです。｣
ニンラーロは現在、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用が再発性／難治性多発性骨髄腫の患者の治療薬として65カ国以上で承認されています。
TOURMALINE-MM4試験について
TOURMALINE-MM4は患者706人が参加するランダム化プラセボ対象二重盲検第3相試験で、多発性骨髄腫と新規に診断され幹細胞移植歴のない成人患者を対象に、維持療法としてのニンラーロ（イキサゾミブ）を単剤で経口投与した場合の効果をプラセボと比較して評価するようデザインしたものです。患者は6～12カ月の初期治療を完了し、部分奏功を達成するか快方に向かいました。詳細情報についてはhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02312258をご覧ください。
US MM-6試験について
US MM-6は、ボルテゾミブをべースとする3剤併用導入療法を受けた初発多発性骨髄腫患者を対象に、ニンラーロ（イキサゾミブ）とレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用療法へと同クラス内で移行した場合の有効性と安全性を検討する進行中の非盲検単群多施設試験です。主要評価項目は無憎悪生存期間（PFS）です。主要な副次的評価項目は治療期間と奏功期間です。詳細情報についてはhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03173092をご覧ください。
多発性骨髄腫について
多発性骨髄腫は生命を脅かす希少な血液がんで、骨髄で産生される白血球の1種である形質細胞に由来して発症します。これらの形質細胞は異常性を示し始め、増殖し、パラプロテインとして知られる1種の抗体を産生し、これが骨痛、頻回ないし再発性の感染症や疲労、貧血症状など、本疾患の症状を引き起こします。これらの悪性形質細胞は体内の多くの骨に影響を及ぼす潜在力があり、骨・免疫系・腎臓・赤血球数に数多くの深刻な健康問題を引き起こす可能性があります。典型的な多発性骨髄腫の疾病経過には、症候性骨髄腫の期間とその後の寛解期が含まれます。世界では約23万人が多発性骨髄腫を抱えて生活しており、世界で毎年約11万4000例が新規に診断されています。
ニンラーロ（イキサゾミブ）カプセルについて
ニンラーロ（イキサゾミブ）は経口プロテアソーム阻害薬として、多発性骨髄腫の連続的治療過程を対象に研究されています。ニンラーロは2015年11月に初めて米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得し、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。ニンラーロは現在、米国、日本、欧州連合を含む65カ国以上で承認されており、規制当局への申請10件以上が審査中です。ニンラーロは経口プロテアソーム阻害薬として初めて第3相臨床試験に入り、承認を取得しました。
ニンラーロ（イキサゾミブ）：重要な安全性情報（世界向け）
特別な警告および注意
血小板減少症がNINLAROで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および14%）。血小板のナディアは一般的に28日サイクルのそれぞれで14日～21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。報告された症例は出血イベントの増加または血小板輸血に至っていません。ニンラーロ治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。標準治療ガイドラインに従い、投与量の変更および血小板輸血により血小板減少症を管理します。
消化管毒性がニンラーロおよびプラセボの各レジメンで報告されています。毒性は下痢（42%および36%）、便秘（34%および25%）、悪心（26%および21%）、嘔吐（22%および11%）などで、制吐薬や下痢止め薬の使用、および支持療法が必要となる場合がありました。
末梢神経障害がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および21%）。最も多く報告されている反応は末梢感覚神経障害（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ19%および14%）です。末梢運動神経障害の報告はいずれのレジメンでもまれでした（1%未満)。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。
末梢性浮腫がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ25%および18%）。根本原因につき患者を評価し、必要に応じ支持療法を実施します。症状が重い場合、処方情報に従ってデキサメタゾンの投与量を、またはニンラーロの投与量を変更します。
皮膚反応が発現した患者の割合はプラセボレジメンで11%であったのに対し、ニンラーロレジメンで19%でした。いずれのレジメンでも最も多く報告された発疹の種類は斑点状丘疹と斑状発疹でした。支持療法、投与量変更、投与中止により発疹を管理します。
血栓性微小血管障害：血栓性血小板減少性紫斑病（TTP）や溶血性尿毒症症候群（HUS）を含め、場合によっては致命的な血栓性微小血管障害がニンラーロ投与患者で報告されています。TPP／HUSの兆候や症状につきモニタリングし、TPP／HUSが疑われる場合はニンラーロ投与を中止します。TPP／HUSの診断が除外された場合、ニンラーロ投与の再開を検討します。TPP／HUSを経験している患者でニンラーロによる治療を再開した場合の安全性は不明です。
肝毒性：薬物性肝障害、肝細胞障害、肝脂肪変性、胆汁うっ滞性肝炎がニンラーロ投与患者でまれに報告されています。肝酵素を定期的にモニタリングし、グレード3ないし4の症状の場合は投与量を変更します。
妊娠：ニンラーロは胎児に害を及ぼす場合があります。生殖能力を持つ男女の患者に対し、治療中およびニンラーロの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるように助言します。ニンラーロは胎児に害を及ぼす可能性があるため、出産可能な女性は、同薬服用中は妊娠を避ける必要があります。ホルモン性避妊薬を使用している女性は、さらに別の避妊法を用いる必要があります。
授乳：ニンラーロないしその代謝産物がヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明です。乳児に有害事象が発現する可能性があるため、授乳は中止する必要があります。
特定の患者集団
肝障害：中等度から重度の肝障害を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。
腎障害：透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患（ESRD）を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。ニンラーロは非透析性であるため、透析のタイミングとは無関係に投与可能です。
薬物相互作用
強力なCYP3A誘導薬とニンラーロの併用は推奨されません。
有害反応
ニンラーロレジメンで最も発現頻度が高く（20%以上）、プラセボレジメンよりも多く報告された有害反応は下痢（42%対36%）、便秘（34%対25%）、血小板減少症（28%対14%）、末梢神経障害（28%対21%）悪心（26%対21%）、末梢性浮腫（25%対18%）、嘔吐（22%対11%）、背部痛（21%対16%）でした。患者の2%以上で報告された重篤有害事象には血小板減少症（2%）と下痢（2%）が含まれます。それぞれの有害反応につき、ニンラーロレジメンの患者で3種類の医薬品のうち1種類以上を中止した割合は1%以下でした。
欧州連合向け製品特性概要：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
米国向け処方情報：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
カナダ向け製品モノグラフ：http://www.takedacanada.com/ninlaropm
武田薬品のオンコロジー領域に対する取り組み
当社の研究開発上の中核的使命は、科学に対する傾倒、画期的イノベーション、患者の生活改善への熱意を通じ、世界中のがん患者に新規医薬品を届けることです。当社の血液疾患治療薬、充実したパイプライン、固形腫瘍治療薬のいずれにおいても、当社は患者に必要な治療を届けるべく、革新的であるとともに競争力のある立場の保持を目指しています。詳細情報についてはwww.takedaoncology.comをご覧ください。
武田薬品工業株式会社について
武田薬品工業株式会社（TSE:4502/NYSE:TAK）は、日本に本社を置き、自らの経営の基本精神に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー（価値観）を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品のミッションは、優れた医薬品の創出を通じて人々の健康と医療の未来に貢献することです。研究開発においては、オンコロジー（がん）、希少疾患、ニューロサイエンス（神経精神疾患）および消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤およびワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ（創薬手法）のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80カ国で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。
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