– 2019年12月7日に米国血液学会（ASH）年次総会で口頭発表 –
米マサチューセッツ州ケンブリッジ & 大阪--(BUSINESS WIRE)--（ビジネスワイヤ） -- 武田薬品工業株式会社（TSE:4502/NYSE:TAK）は本日、TOURMALINE-AL1試験の結果を2019年12月7日（土）に、フロリダ州オーランドで開催の第61回米国血液学会（ASH）年次総会の口頭セッションで報告すると発表しました。TOURMALINE-AL1は、再発性／難治性全身性軽鎖（AL）アミロイドーシス患者でデキサメタゾンとの併用でニンラーロ（イキサゾミブ）の効果を評価する第3相ランダム化臨床試験です。
2019年6月に報告済みのように、TOURMALINE-AL1試験は2つの主要評価項目の最初の項目である全般的な血液学的奏功の有意な改善を達成しませんでした。判定委員会（AC）の評価に基づく血液学的奏功率は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が53%、医師選択治療群が51%（オッズ比1.10 [95% CI 0.60～2.01]、p=0.762）でした。2つ目の主要評価項目である2年後の重要臓器の状態悪化または死亡についてのデータは、分析時点で未成熟でした。その他の評価項目である重要臓器の無増悪生存期間（PFS)、血液学的PFS、治療失敗までの期間、後続治療開始までの期間は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が医師選択治療群との比較で、数値上は高い結果となりました。武田薬品は、研究者らが本疾患の究明を続けられるよう、これらのデータを利用できるようにします。ニンラーロは、ALアミロイドーシスの治療薬として承認されていません。
本試験の治験責任医師で論文筆頭著者のAngela Dispenzieri医師（MD、メイヨークリニック）は、次のように述べています。「ALアミロイドーシスは稀な疾患で、予後と患者転帰は不良です。現在の治療法は多くの場合、多発性骨髄腫の治療法に変更を加えたものとなっています。本試験は、主要評価項目を達成しなかった第3相試験としては、当コミュニティーおよび今後の研究にとって興味深い情報を提供するものです。十分な医療サービスを受けていない本患者集団に対する潜在的な治療選択肢を究明するための継続的な研究・開発活動が非常に重要です。」
武田薬品Oncology Clinical Research and Developmentのヘッドを務めるフィル・ローランズは、次のように述べています。「当社は、TOURMALINE-AL1試験のデータを発表する機会を心待ちにしています。当社の研究結果を当コミュニティーと共有することで、この患者集団に依然として残るニーズに対応するための継続的研究の必要性をめぐる対話が促進されるものと、当社は確信しています。」
アミロイドーシス研究コンソーシアムの創設者で最高経営責任者（CEO）のIsabelle Lousada氏は、次のように述べています。「アミロイドーシス患者には深刻な未充足ニーズが存在します。ALアミロイド―シスは進行性の致死的な疾患で、多くの患者は診断が遅れ、余命に大きな影響を受けています。この疾患に対する治療薬の開発は問題を伴っており、治療薬の継続的な研究開発が非常に重要です。TOURMALINE-AL1のデータは、研究者が今後のアミロイドーシス研究での評価項目を設定する際に有益な詳細情報と、医薬品の今後の審査・承認につなげるための知識を提供し、最終的には患者に治療選択肢を提供することに役立ちます。」
「再発性ないし難治性の原発性全身性ALアミロイドーシス（RRAL）患者でイキサゾミブ+デキサメタゾン療法と医師選択療法を比較した第3相TOURMALINE-AL1試験の主要な結果」（Primary Results from the Phase 3 TOURMALINE-AL1 Trial of Ixazomib-Dexamethasone Versus Physician’s Choice of Therapy in Patients (Pts) with Relapsed/Refractory Primary Systemic AL Amyloidosis (RRAL)）。12月7日（土）午前9時30分、オレンジ・カウンティー・コンベンション・センター、E1ホール。
Angela Dispenzieri医師が発表する主要な試験結果は下記の通りです。
TOURMALINE-AL1の2つの主要評価項目の最初の項目は達成されなかった。血液学的奏功率はニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が53%、医師選択治療群が51%であった（オッズ比1.10 [95% CI 0.60～2.01]、p=0.762）。
完全奏功（CR）率はニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が26%、医師選択治療群が18%であった。
2つ目の主要評価項目である2年後の重要臓器の状態悪化または死亡についてのデータは、分析時点で未成熟であった。
治験責任医師の評価の基づくその他の評価項目のデータは下記の通り。
治験責任医師の評価に基づく血液学的奏功期間の中央値は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が46.5カ月、医師選択治療群が20.2カ月であった。
重要臓器のPFSは、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が18.0カ月、医師選択治療群が11.0カ月であった。
血液学的PFSは、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が20.1カ月、医師選択治療群が16.7カ月であった。
治療失敗までの期間は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が10.1カ月、医師選択治療群が5.2カ月であった。
後続治療開始までの期間は、ニンラーロとデキサメタゾンの併用群が26.5カ月、医師選択治療群が12.5カ月であった。
データーカットオフ時点で患者が受けていた治療の持続期間中央値は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が11.7カ月、医師選択治療群が5.0カ月であった。
安全性のデータは下記の通り。
薬剤関連有害事象（AE）を経験した患者の割合は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が82%、医師選択治療群が81%であった。
重篤有害事象（SAE）を経験した患者の割合は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が47%、医師選択治療群が33%であった。
AEが原因で治療を中止した患者の割合は、ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群が26%、医師選択治療群が20%であった。
ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群および医師選択治療群の両方に共通するAE（全グレード）は、疲労（45%対43%)、末梢性浮腫（46%対32%）、下痢（34%対30%）、不眠症（38%対17%）、発疹（33%対20%）、便秘（21%対26%）、呼吸困難（24%対19%）、上気道感染（24%対16%）、悪心（24%対14%）、末梢神経障害（19%対15%）であった。
グレード3以上の一般的な（全体の5%以上）AEは、疲労（9%対9%）、末梢性浮腫（5%対5%）、発疹（4%対5%）、呼吸困難（6%対4%）であった。
ニンラーロ+デキサメタゾンの併用群で患者の6%、医師選択治療群で患者の5%が試験の途中で死亡した。死亡はすべてALアミロイドーシスまたはその合併症が関連していると判断された。
TOURMALINE-AL1試験について
TOURMALINE-AL1（NCT01659658）は、再発性／難治性全身性軽鎖（AL）アミロイドーシスと診断された参加者で、医師選択の化学療法レジメンと比較して、デキサメタゾンと併用したニンラーロ（イキサゾミブ）が血液学的奏功、2年後の重要臓器（心臓または腎臓）の機能低下、死亡率を改善するかどうかを確認するようデザインされた国際・ランダム化・比較対照・非盲検・多施設第3相試験です。168人の患者が組み入れられ、ランダム割り付けにより、ニンラーロ+デキサメタゾンか、医師選択により、デキサメタゾン+メルファラン、デキサメタゾン+シクロホスファミド、デキサメタゾン+サリドマイド、デキサメタゾン+レナリドミド、デキサメタゾン単独のいずれかの投与を受けました。TOURMALINE-AL1試験の中止は2019年6月に発表されました。詳細情報についてはhttps://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01659658をご覧ください。
ALアミロイドーシスについて
原発性ALアミロイドーシスは、形質細胞疾患の部類に入ります。ALアミロイドーシスは、異常な免疫グロブリン軽鎖フラグメントを産生するクローン性形質細胞から発生します。これら折りたたみ異常の軽鎖は不溶性の線維を形成し、それら線維は全身の臓器や組織でアミロイド沈着物として凝集し、最終的には臓器不全と死亡をもたらします。影響を受ける頻度が最も高い臓器は腎臓、心臓、肝臓、自律神経、末梢神経です。
現在のところ、ALアミロイドーシスに対し承認された治療薬は存在しません。
ニンラーロ（イキサゾミブ）カプセルについて
ニンラーロ（イキサゾミブ）は経口プロテアソーム阻害薬として、多発性骨髄腫の連続的治療過程を対象に研究されています。ニンラーロは2015年11月に初めて米国食品医薬品局（FDA）の承認を取得し、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用で、過去に少なくとも1種類の治療を受けている多発性骨髄腫患者の治療を適応としています。ニンラーロは現在、米国、日本、欧州連合を含む60カ国以上で承認されており、規制当局への申請10件以上が審査中です。ニンラーロは経口プロテアソーム阻害薬として初めて第3相臨床試験に入り、承認を取得しました。
イキサゾミブの包括的臨床開発プログラムであるTOURMALINEでは数件のピボタル試験が進行中で、それらは全体として主要な多発性骨髄腫の患者集団を検討しています。
TOURMALINE-MM1では、再発性もしくは難治性または両方の多発性骨髄腫を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
TOURMALINE-MM2では、初発の多発性骨髄腫患者を対象にレナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用でイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
TOURMALINE-MM3では、初発の多発性骨髄腫患者を対象に導入療法および自家幹細胞移植（ASCT）後の維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
TOURMALINE-MM4では、ASCTを受けていない初発多発性骨髄腫患者を対象に維持療法としてイキサゾミブとプラセボを比較検討しています。
TOURMALINEプログラムに加え、世界各国における研究者主導研究により、さまざまな患者集団を対象に、複数の治療薬との併用でイキサゾミブの評価が行われています。
ニンラーロ（NINLARO®）（イキサゾミブ）カプセル：重要な安全性情報（世界向け）
特別な警告および注意
血小板減少症がNINLAROで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および14%）。血小板のナディアは一般的に28日サイクルのそれぞれで14日～21日目に出現し、次のサイクルの開始までにベースラインまで回復しました。報告された症例は出血イベントの増加または血小板輸血に至っていません。ニンラーロ治療中は血小板数を少なくとも月1回モニタリングし、最初の3サイクルではさらにモニタリング頻度の増加を検討します。標準治療ガイドラインに従い、投与量の変更および血小板輸血により血小板減少症を管理します。
消化管毒性がニンラーロおよびプラセボの各レジメンで報告されています。毒性は下痢（42%および36%）、便秘（34%および25%）、悪心（26%および21%）、嘔吐（22%および11%）などで、制吐薬や下痢止め薬の使用、および支持療法が必要となる場合がありました。
末梢神経障害がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ28%および21%）。最も多く報告されている反応は末梢感覚神経障害（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ19%および14%）です。末梢運動神経障害の報告はいずれのレジメンでもまれでした（1%未満)。末梢神経障害の症状につき、患者をモニタリングし、必要に応じ投与量を変更します。
末梢性浮腫がニンラーロで報告されています（ニンラーロおよびプラセボの各レジメンでそれぞれ25%および18%）。根本原因につき患者を評価し、必要に応じ支持療法を実施します。症状が重い場合、処方情報に従ってデキサメタゾンの投与量を、またはニンラーロの投与量を変更します。
皮膚反応が発現した患者の割合はプラセボレジメンで11%であったのに対し、ニンラーロレジメンで19%でした。いずれのレジメンでも最も多く報告された発疹の種類は斑点状丘疹と斑状発疹でした。支持療法、投与量変更、投与中止により発疹を管理します。
肝毒性：薬物性肝障害、肝細胞障害、肝脂肪変性、胆汁うっ滞性肝炎がニンラーロ投与患者でまれに報告されています。肝酵素を定期的にモニタリングし、グレード3ないし4の症状の場合は投与量を変更します。
妊娠：ニンラーロは胎児に害を及ぼす場合があります。生殖能力を持つ男女の患者に対し、治療中およびニンラーロの最終投与からさらに90日間は避妊法を用いるように助言します。ニンラーロは胎児に害を及ぼす可能性があるため、出産可能な女性は、同薬服用中は妊娠を避ける必要があります。ホルモン性避妊薬を使用している女性は、さらに別の避妊法を用いる必要があります。
授乳：ニンラーロないしその代謝産物がヒト母乳中に排泄されるかどうかは不明です。乳児に有害事象が発現する可能性があるため、授乳は中止する必要があります。
特定の患者集団
肝障害：中等度から重度の肝障害を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。
腎障害：透析を必要とする重度の腎障害または末期腎疾患（ESRD）を持つ患者ではニンラーロの投与開始量を3 mgに減らします。ニンラーロは非透析性であるため、透析のタイミングとは無関係に投与可能です。
薬物相互作用
強力なCYP3A誘導薬とニンラーロの併用は推奨されません。
有害反応
ニンラーロレジメンで最も発現頻度が高く（20%以上）、プラセボレジメンよりも多く報告された有害反応は下痢（42%対36%）、便秘（34%対25%）、血小板減少症（28%対14%）、末梢神経障害（28%対21%）悪心（26%対21%）、末梢性浮腫（25%対18%）、嘔吐（22%対11%）、背部痛（21%対16%）でした。患者の2%以上で報告された重篤有害事象には血小板減少症（2%）と下痢（2%）が含まれます。それぞれの有害反応につき、ニンラーロレジメンの患者で3種類の医薬品のうち1種類以上を中止した割合は1%以下でした。
欧州連合向け製品特性概要：http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-Product_Information/human/003844/WC500217620.pdf
米国向け処方情報：https://www.ninlarohcp.com/pdf/prescribing-information.pdf
カナダ向け製品モノグラフ：http://www.takedacanada.com/ninlaropm
武田薬品工業株式会社について
武田薬品工業株式会社（TSE:4502/NYSE:TAK）は、日本に本社を置き、自らの経営の基本精神に基づき患者さんを中心に考えるというバリュー（価値観）を根幹とする、グローバルな研究開発型のバイオ医薬品のリーディングカンパニーです。武田薬品のミッションは、優れた医薬品の創出を通じて人々の健康と医療の未来に貢献することです。研究開発においては、オンコロジー（がん）、希少疾患、ニューロサイエンス（神経精神疾患）および消化器系疾患の4つの疾患領域に重点的に取り組むとともに、血漿分画製剤およびワクチンにも注力しています。武田薬品は、研究開発能力の強化ならびにパートナーシップを推し進め、強固かつ多様なモダリティ（創薬手法）のパイプラインを構築することにより、革新的な医薬品を開発し、人々の人生を豊かにする新たな治療選択肢をお届けします。武田薬品は、約80カ国で、医療関係者の皆さんとともに、患者さんの生活の質の向上に貢献できるよう活動しています。
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